EXCLUSIVA: la investigación inédita de las gemelas CRISPR de China
Presentamos algunos extractos del manuscrito original de edición genética sobre su trabajo para crear a las gemelas editadas genéticamente Lulu y Nana. El texto, analizado por expertos, demuestra que el He ignoró las normas éticas y científicas y que puede haber puesto en riesgo la salud de las pequeñas.
Ms Tech
A principios de este año, una fuente nos envió una copia de un manuscrito inédito que describe la creación de los primeros bebés editados genéticamente, que nacieron el año pasado en China (ver Cronología: todo lo que ha pasado con las bebés CRISPR de China). Ahora, publicamos por primera vez algunos extractos de ese manuscrito.
Este trabajo aún inédito titulado Nacimiento de gemelas después de la edición genética para la resistencia al VIH (Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance), con un total de 4.699 palabras en inglés, fue escrito por el biofísico chino que creó a las gemelas editadas genéticamente, He Jiankui. Un segundo manuscrito que también hemos recibido, analiza la investigación de laboratorio sobre embriones humanos y animales.
Los metadatos contenidos en los textos enviados indican que ambos borradores fueron editados por He a finales de noviembre de 2018 y parecen ser los que inicialmente envió para publicar. También es posible que exista un tercer manuscrito que combine los otros dos. Después de la valoración de al menos dos prestigiosas revistas, Nature y JAMA, su investigación permanece inédita.
El texto sobre las gemelas está repleto de extensas afirmaciones sobre el avance médico capaz de “controlar la epidemia del VIH”. Describe el “éxito” (palabra que utiliza en varias ocasiones) de una “nueva terapia” para crear a niñas resistentes a VIH. Sin embargo, sorprendentemente, el manuscrito no se esfuerza demasiado en demostrar que las gemelas realmente son resistentes al virus. Y el texto omite muchos datos de otras partes del trabajo, lo que sugiere que la edición salió mal.
Hemos enviado estos manuscritos inéditos a cuatro expertos: un profesor de derecho, un médico de fecundación in vitro (FIV), una embrióloga y una especialista en edición genética. Queríamos conocer su opinión sobre ellos, y sus opiniones han sido totalmente condenatorias. Los expertos destacan lo siguiente: las principales afirmaciones de He y su equipo no están respaldadas por los datos; los padres de los bebés podían haber estado presionados para aceptar su participación en el experimento; los supuestos beneficios médicos resultan dudosos; y los investigadores siguieron intentando crear seres humanos vivos antes de entender completamente los efectos de las ediciones que realizaron.
Dado que estos documentos aluden a uno de los temas más importantes de interés público de todos los tiempos (la capacidad de cambiar la herencia humana mediante la tecnología), presentamos algunos extractos del manuscrito sobre las “gemelas”, acompañados de algunos de los comentarios de los expertos, y explicamos las cuestiones planteadas. Los extractos siguen el mismo orden en el que aparecen en el documento.
1. ¿Por qué no hay médicos entre los autores del artículo?
El manuscrito empieza con una lista de sus autores. Hay 10 en total, principalmente asociados al laboratorio de He Jiankui de la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur (China), pero también figura el director de una red de apoyo contra el SIDA, Hua Bai, que ayudó a reclutar las parejas, y al biofísico estadounidense cuyo papel está siendo revisado por la Universidad de Rice (EE. UU.) Michael Deem.
Se trata de un pequeño número de autores para un proyecto tan importante. Además, faltan algunos nombres, en particular, los de los médicos de fertilidad que trataron a los pacientes y el obstetra que dio a luz a los bebés. Obviarlos podría ser un intento de ocultar las identidades de los pacientes. Sin embargo, tampoco está claro si estos médicos sabían que estaban ayudando a crear los primeros bebés editados genéticamente.
Para algunos, la pregunta que surge de inmediato es si el manuscrito es fidedigno.
– El profesor de derecho de la Universidad de Stanford (EE. UU.) Hank Greely: No tenemos ninguna, o casi ninguna, evidencia independiente de las afirmaciones que contiene este documento. Aunque creo que, probablemente, el ADN de los bebés sí fue editado y que nacieron, hay muy pocas pruebas de ello. Dadas las circunstancias de este caso, no estoy dispuesto a otorgarle a He Jiankui la habitual presunción de honestidad.
2. Los propios datos de los investigadores no respaldan sus principales afirmaciones.
El resumen de la investigación describe el objetivo del proyecto (crear humanos resistentes al VIH) y sus principales resultados. Afirma que el equipo pudo “reproducir” con éxito una conocida mutación de un gen llamado CCR5. El pequeño porcentaje de personas nacidas naturalmente con esta mutación, conocida como CCR5 delta 32, parece ser inmune a la infección por VIH.
Pero el resumen va mucho más allá de lo que los datos del documento son capaces de respaldar. En concreto, como veremos más adelante, el equipo no reprodujo esta conocida mutación. Más bien, creó nuevas mutaciones, las cuales podían conducir a la resistencia al VIH, o no. Según el manuscrito, nunca lo comprobaron.
– El científico de edición del genoma del Innovative Genomics Institute de la Universidad de California en Berkeley (EE. UU.), Fyodor Urnov: La afirmación de que han reproducido la variante común de ‘CCR5’ es una flagrante tergiversación de los datos reales y solo se puede describir con un término: falsedad deliberada. El estudio muestra que el equipo de investigación no pudo reproducir la variante común de ‘CCR5’. La afirmación de que la edición de embriones ayudará a millones de personas es igualmente delirante e indignante, y equivale a decir que el paseo lunar de 1969 “crea esperanzas a millones de seres humanos que quieren vivir en la Luna”.
—La directora científica del Grupo Eugin, Rita Vassena: Al recibir este documento, esperaba leer un enfoque reflexivo y contemplativo sobre la edición genética en embriones humanos. Desafortunadamente, parece más un experimento en busca de un propósito, un intento de encontrar una razón defendible para usar la tecnología CRISPR / Cas9 en embriones humanos a toda costa, en vez de un enfoque concienzudo, cuidadosamente pensado y gradual de la edición del genoma humano para las futuras generaciones. Tal y como indica el consenso científico actual, el uso de CRISPR / Cas9 en embriones humanos para llegar a un embarazo es, en esta etapa, injustificado e innecesario, y no se debe llevar a cabo.
3. La edición genética de embriones les hace inmunes al VIH, especialmente en los países más con más incidencia
Al final del resumen y al inicio del texto principal, los autores justifican su investigación. Sugieren que los bebés editados genéticamente podrían salvar a millones de personas de la infección por VIH. Nuestros comentaristas se refieren a esta afirmación como “absurda” y “ridícula”, y señalan que incluso si el método CRISPR funcionara en este sentido, es poco probable que resulte viable en lugares donde el VIH es rampante, como en la parte sur de África.
—Rita Vassena: este trabajo ofrece poca justificación de la edición y de la posterior transferencia de los embriones humanos para llegar a un embarazo. La idea de que los embriones editados algún día puedan “controlar la epidemia del VIH”, como afirman los autores, resulta absurda. Se ha demostrado que distintas iniciativas de salud pública, la educación y el acceso generalizado a los medicamentos antivirales controlan la epidemia del VIH.
—Hank Greely: Parece absurdo que esta sea una forma plausible de “controlar la epidemia del VIH”. Si a todos los bebés del mundo se les diera esta variante (algo mucho más que improbable), el enfoque empezaría a tener un impacto sustancial dentro de 20 o 30 años, pero hasta entonces deberíamos tener mucho mejores métodos para detener la epidemia, además de los métodos existentes que la han desacelerado sustancialmente, aunque aún no sea suficiente. El aumento del 64 % en las infecciones en China (si es realmente cierto) se debe a una base muy baja. China tiene una tasa de infección por VIH sustancialmente menor que los países occidentales. La situación en algunos países en desarrollo sigue siendo más grave. Pero no es factible que este enfoque tecnológico resulte útil en esos países.
4. Los padres podían haber querido participar por razones equivocadas
Al contrario de algunas interpretaciones, el objetivo de utilizar CRISPR en el ADN de los bebés no era evitar que se contagiaran del VIH de su padre, que estaba infectado. Como describe el documento, ese contagio se evitó mediante el lavado de semen, una técnica bien contrastada. En cambio, el propósito de la edición era que los bebés fueran inmunes al VIH en el futuro. Por lo tanto, el experimento no proporcionó beneficios médicos claros e inmediatos ni a los padres ni a los bebés. ¿Por qué la pareja aceptó hacerlo? Una razón pudo haber sido el acceso gratuito al tratamiento de fertilidad.
—Rita Vassena: Me parece preocupante que el hombre de la pareja a la que se le ofreció esta edición experimental del genoma fuera VIH positivo, ya que es posible imaginar la innecesaria presión emocional sobre la pareja para obtener su consentimiento para un procedimiento que no ofrece ninguna mejora ni para el paciente ni para sus bebés, sino que conlleva un potencial riesgo de consecuencias negativas. Vale la pena recordar que la infección por VIH no se transmite de generación en generación como una enfermedad genética; el embrión “contrae” la infección. Por esta razón, las medidas preventivas como el control de la carga viral del paciente con los medicamentos apropiados y el manejo cuidadoso de los gametos durante la FIV, pueden evitar el contagio de manera muy eficiente. Las técnicas actuales de reproducción asistida garantizan la procreación segura para hombres y mujeres VIH positivos, evitando la transmisión horizontal (entre parejas) y vertical (entre padres y embriones / fetos), lo que hace que la edición de embriones en estos casos resulte innecesaria. De hecho, la pareja del experimento se sometió a dichos procedimientos que, en este caso consisten, en un lavado prolongado de semen para eliminar todo el líquido seminal, que puede contener el VIH. El lavado prolongado de semen se lleva utilizando desde hace casi dos décadas en laboratorios de FIV en todo el mundo y en miles de pacientes. Según nuestra experiencia y la de otros, es algo seguro tanto para los padres como para sus futuros hijos y no supone la manipulación invasiva de embriones.
— La endocrinóloga reproductora de Shady Grove Fertility Jeanne O’Brien: Ser VIH positivo en China conlleva un importante estigma social. A pesar de las fuertes obligaciones familiares y sociales de tener hijos, los pacientes VIH positivos no tienen acceso a tratamientos de infertilidad. El contexto social en el que se realizó el estudio clínico es problemático y se dirigió a un grupo de pacientes vulnerables. ¿Acaso este estudio proporcionó un tratamiento genético para un problema social? ¿Esta pareja no ha sufrido coerción indebida?
5. Las ediciones genéticas no fueron las mismas que las mutaciones naturales que crean resistencia al VIH.
En esta parte del texto, los investigadores describen los cambios que CRISPR realmente provocó en las gemelas. Sacaron unas pocas células de los embriones de FIV para analizar su ADN, y descubrieron que las ediciones destinadas a deshabilitar el gen CCR5 lo habían conseguido.
Pero aunque “esperan” que estas ediciones generen una resistencia al VIH al desactivar este gen, no pueden estar seguros, porque las ediciones son “similares” pero no idénticas a CCR5 delta 32, la mutación natural. Además, solo uno de los embriones fue editado en ambas copias del gen CCR5 (una de cada progenitor); el otro embrión solo tuvo una copia editada, lo que, en el mejor de los casos, ofrecería una resistencia parcial al VIH.
—Hank Greely: “El éxito” es dudoso en este punto. Ninguno de los embriones consiguió la eliminación de 32 pares básicos de CCR5 que se conocen en millones de humanos. En cambio, los embriones recibieron variaciones novedosas, cuyos efectos no están claros. Además, ¿qué significa “resistencia parcial” al VIH? ¿Hasta qué punto parcial? ¿Es eso suficiente para justificar la transferencia del embrión, con un gen CCR5 nunca antes visto en humanos, a un útero para un posible nacimiento?
6. Podía haber habido otras ediciones CRISPR no deseadas
CRISPR no es perfecta. La edición de un gen puede crear otros cambios involuntarios en distintas partes del genoma. El equipo explica su búsqueda de esas ediciones no deseadas, denominadas como mutaciones “fuera del objetivo”, y afirma que solo encontraron una.
Sin embargo, la búsqueda resulta incompleta, y el manuscrito también pasa por alto un punto clave: cualquier célula que los investigadores sacaran de los embriones en etapa inicial para analizarla no contribuyó, realmente, a los cuerpos de las gemelas. Las células restantes, las que se multiplicaban y crecían para crear las gemelas, también podrían contener efectos fuera del objetivo, pero antes de comenzar el embarazo no había forma de saberlo.
—Fyodor Urnov: Es una tergiversación atroz de los datos reales que, de nuevo, solo puede describirse como una flagrante falsedad. Es técnicamente imposible determinar si un embrión editado “no mostró mutaciones fuera del objetivo” sin destruir ese embrión al inspeccionar cada una de sus células. Se trata de un problema clave para todo el campo de la edición de embriones, algo que los autores han metido debajo de la alfombra.
7. Los médicos que trataron a esta pareja podrían no haber sabido qué estaba pasando
Varios medios de comunicación, incluido The Wall Street Journal, han acusado al equipo de He de engañar a los médicos al cambiar las muestras de sangre y afirman que no todos sabían que estaban involucrados en la creación de bebés editados genéticamente. Si eso resulta cierto, sería un problema, ya que los médicos tienen el deber de hacer lo más conveniente para su paciente.
—Jeanne O’Brien: El procedimiento de FIV descrito sigue los mismos pasos y la misma línea de tiempo, con o sin el uso de CRISPR. Los médicos chinos que realizaron la FIV podían no haber sido conscientes del estado de VIH del padre o de que los embriones habían sido modificados genéticamente. He Jiankui solo habría necesitado a un embriólogo dispuesto a introducir CRISPR en el momento de la inseminación. Sus comentarios dan la impresión de que los médicos que realizaron la FIV no estuvieron involucrados en la decisión posterior sobre qué embriones seleccionar para la transferencia. Esta sería una llamada de atención a los médicos involucrados en la FIV: la ciencia y la tecnología seguirán progresando, y las parejas infértiles desesperadas podrían pasar por alto las incógnitas o creer que la tecnología ha demostrado ser segura. Si los médicos de infertilidad transferimos un embrión con edición de la línea germinal a sabiendas, básicamente estaríamos confirmando la seguridad de la tecnología. ¿Sería posible saber eso alguna vez?
8. El manuscrito da una fecha falsa del nacimiento de los bebés
Hasta ahora, varios informes de medios y de personas familiarizadas con esta investigación han determinado que las gemelas nacieron en octubre, no en noviembre. ¿Por qué el equipo de He incluyó una fecha falsa? Tal vez fue para proteger el anonimato de los padres y sus gemelas. En un país tan grande como China, podría haber más de 10.000 de gemelos nacidos cada mes. La fecha falseada pudo haber sido un intento de dificultar aún más su posterior identificación.
9. No está claro si hubo una adecuada revisión ética
El documento incluye un excepcionalmente breve análisis ético. Afirma que el plan de la investigación se registró en el Registro de Ensayos Clínicos de China, pero de hecho este registro público se produjo después del nacimiento de las gemelas.
—Hank Greely: ¿Cuándo ocurrió el registro? La respuesta es el 8 de noviembre de 2018, después de los nacimientos y muy poco antes de que se anunciaran, y probablemente solo se hizo para aumentar la posibilidad de la publicación. No fue un registro normal. Tal vez hubo una aprobación ética, aunque el hospital lo ha negado. ¿Quién dice la verdad? No estoy seguro de que alguna vez lo sepamos. La frase “nos hablaron” sobre una revisión ética exhaustiva no es una evidencia muy poderosa. El artículo tampoco aborda la prohibición china de los servicios de reproducción asistida para padres VIH positivos. Se ha informado que He contaba con otros hombres que iban a ser los padres previstos para las pruebas de VIH requeridas. El artículo no lo menciona. Me parece probable que sea verdad, y condenatorio. Si es cierto, significa que He defraudó el proceso regulatorio chino.
10. Los investigadores no comprobaron si la inmunidad al VIH funcionaba antes de crear traer a las gemelas al mundo.
En este punto, el equipo chino describe su plan para sacar sangre de las gemelas para ver si sus células editadas realmente muestran resistencia al VIH. Eso es algo que podían haber intentado confirmar antes de crear a las niñas. Antes de transferir los embriones, podían haberlos mantenido congelados mientras realizaban ediciones idénticas en las células de laboratorio y probaban los efectos del VIH en esas células.
—Fyodor Urnov: Esta declaración demuestra que el equipo puso sus intereses por encima de los de la pareja que donó los embriones y de sus futuros bebés. En el manuscrito no hay evidencia que respalde la expectativa esencial de que las nuevas formas de CCR5 protegerían contra el VIH. Era crucial haber determinado eso antes de implantar los embriones. Podían haberlo hecho mediante un ensayo conocido: introducir en el laboratorio las mismas ediciones en las células del sistema inmunitario y luego infectarlas con VIH. Solo sobreviven las células que tienen variantes de CCR5 que protegen contra el VIH. El equipo de investigación decidió no llevar a cabo ese ensayo. En cambio, crearon bebés a partir de los embriones con copias de CCR5 con un impacto funcional completamente incierto. ¿Acaso tenían prisa? ¿Simplemente no les importaba? Cualquiera que sea la razón, esta atroz violación de las normas elementales de la ética y de la investigación bordea el límite de lo delictivo.
11. Un nobel estadounidense pudo haber ayudado a He a justificar su experimento.
La conclusión del artículo contiene una digresión inesperada que presenta una justificación completamente nueva de la investigación, que conecta el proyecto con el corazón de la epidemia del VIH en África. Y es que muchos niños no infectados de madres africanas con VIH sufren un síndrome llamado “HEU” que los hace más susceptibles a una variedad de enfermedades infantiles. Los autores destacan que la edición del genoma podría ser una “estrategia novedosa” contra HEU.
Pero no hay ninguna prueba que respalde esta idea, solo algunas pistas sobre de dónde la pudo obtener He. En un correo electrónico que envió el 22 de noviembre al biólogo de la Universidad de Massachusetts (EE. UU.) que entonces era asesor de una de sus empresas, Craig Mello, He le agradeció a Mello sus sugerencias sobre este tema y en su correo electrónico aparece el mismo párrafo anterior.
¿Significa eso que Mello, ganador del Premio Nobel de Medicina en 2006, aportó una idea clave al artículo? Mello recibió información sobre el proyecto de las gemelas con antelación, pero, a través de un portavoz, subraya que nunca le dio consejos sobre cómo escribir el artículo. Pero según el correo electrónico de He, cualquier interacción de este tipo iba a permanecer en secreto. En su correo, He le decía: “Una vez más, no le diré a la gente que usted sabe lo que ocurre aquí”.
12. El proyecto contó con algunos defensores, pero falta información clave
El manuscrito concluye agradeciendo a una lista de personas que, según He, le dieron su opinión directa sobre las versiones preliminares del texto y otros consejos. En un reconocimiento por “editar” el texto, nombra al investigador de la Universidad de California (EE. UU.) Mark Dewitt. Dewitt no respondió a los correos electrónicos, pero anteriormente describió su papel y afirmó que había advertido a He en contra del proyecto. El especialista en ética de la Universidad de Stanford (EE. UU.) William Hurlbut reconoce que le dio consejos éticos a He, pero que no sabía que el científico chino había creado bebés.
El manuscrito también incluye agradecimientos para el especialista en reproducción equina en Reino Unido W.R. “Twink” Allen y para el antiguo estudiante de Allen Jin Zhang, también conocido como John Zhang, quien es ahora el director del Centro de Fertilidad New Hope en Nueva York (EE. UU.), uno de los más grandes de EE. UU. Según los informes, a finales del año pasado Zhang estaba planeando con He abrir un negocio de turismo médico para crear bebés editados genéticamente.
De estos nombres, el de Allen fue el único que no había sido citado previamente en relación con la investigación de los bebés CRISPR. Allen no respondió a nuestros contactos por correo electrónico. Zhang, que no se ha pronunciado sobre su papel, nos dijo que no estaba familiarizado con el manuscrito. En octubre nos dijo: “Nunca lo había visto”.
A la versión que tenemos del manuscrito sobre las gemelas le faltan dos partes de suma importancia, que generalmente figuran en artículos científicos. Primero, no proporciona información sobre quién financió el proyecto ni sobre los intereses económicos de los autores en el resultado. También falta una sección en la que se detalla la contribución científica de cada autor. Esto significa que el texto no describe explícitamente el papel del único autor no chino de la Universidad de Rice en Texas (EE. UU.), Michael Deem. La índole del papel de Deem, especialmente cualquier participación práctica con los pacientes, podría determinar las sanciones que Deem, o su universidad, podrían enfrentar. Los abogados de Deem no respondieron a las preguntas, ni a la solicitud de copias de sus declaraciones anteriores, que intentaban minimizar su papel en la investigación. La Universidad de Rice asegura que su investigación sigue en curso.
13. Los investigadores ignoraron la evidencia de que las ediciones genéticas no eran uniformes.
En los datos adjuntos al documento, en el llamado material “adicional”, figuran las tablas que He previamente había mostrado públicamente. Las tablas muestran los cromatogramas, o la lectura de las secuencias de ADN encontradas en los embriones y en los tejidos del nacimiento de las gemelas (el cordón umbilical y la placenta) cuando su equipo intentó medir la edición realizada en el gen CCR5.
Algunos analistas consideran que estos datos demuestran que los embriones presentan “mosaicismo”, lo que significa que sus diferentes células fueron editadas de manera distinta. He destaca que la presencia de ediciones múltiples es visible en los cromatogramas, donde se registran varias lecturas distintas en las señales superpuestas en una determinada posición de ADN.
Estos datos indican que los cuerpos de las gemelas podrían estar compuestos de células editadas de diferentes maneras, o no editadas en absoluto. Eso significa que solo algunas de sus células podrían tener la edición del gen resistente al VIH; y también supone que algunas podrían tener ediciones “fuera del objetivo” no detectadas, lo que podría causar problemas de salud. He conocía bien el problema del mosaicismo por sus experimentos con embriones de animales. Uno de los misterios de este proyecto es por qué He decidió proceder con los embriones dado que presentaban defectos de este tipo.
En su manuscrito, He no resuelve este misterio. Solo explica: “El gen CCR5 fue secuenciado en profundidad para todas las muestras para examinar el mosaicismo de la edición de genes”. No hay ninguna interpretación de lo que se encontró y no se reconoce que los datos parecen mostrar ese mosaicismo ni que eso puede generar problemas.
—Fyodor Urnov: Debieron haber trabajado muchísimo más para reducir el mosaicismo hasta lo más cerca posible a cero. En esto se fracasó por completo. Pero siguieron adelante de todos modos.
