En 2018, los científicos del Instituto de Investigación Scripps de Florida, dirigidos por Kiril Martemiánov, descubrieron que el receptor de células cerebrales GPR158 está presente en concentraciones inusualmente altas en la corteza prefrontal de personas con trastornos depresivos graves. Además, descubrieron que los ratones sometidos a estrés crónico también tenían mayores niveles de este receptor en su córtex y que suprimirlo hacía que los animales estuvieran más tranquilos y fueran más resistentes al estrés.
Ahora, los autores del descubrimiento, junto con colegas de otros institutos y universidades de EEUU, Reino Unido e India, han estudiado la estructura del receptor a nivel atómico y creen que el resultado del estudio permitirá el desarrollo de futuras terapias para tratar la depresión y diversos trastornos del estado de ánimo basadas en el bloqueo del GPR158.
“Llevamos más de una década estudiando este receptor y conocemos bastante bien su biología. Así que es muy agradable ver cómo funciona por primera vez”, señaló Kiril Martemiánov.
A lo largo de los años, el GPR158 ha sido difícil de estudiar ya que pertenece a un grupo de receptores huérfanos para los que no se han identificado moléculas responsables de activar su función de señalización. Además, a diferencia de la mayoría de los receptores similares, existe en estrecha asociación con el complejo de proteínas de señalización RGS, un regulador de la señalización de la proteína G, que actúa como un potente inhibidor de la señalización celular.
Para cartografiar su estructura atómica con una resolución inferior a la milmillonésima parte de un metro y determinar su relación con el grupo de proteínas que determinan su actividad, los investigadores utilizaron por primera vez un método de microscopía electrónica de una sola partícula ultrafría. El método llamado cryo-EM se basa en congelar las proteínas a temperaturas ultrabajas y estudiar su organización a través de las lentes de potentes microscopios.
Una de las coautoras del estudio publicado en la revista Science, Tina Izard explicó que el microscopio utiliza un haz de electrones en lugar de luz para obtener imágenes de conjuntos de proteínas y que la menor longitud de onda de los electrones, en comparación con la luz, permitió visualizar la muestra con una resolución casi atómica.
“Se trata de una herramienta inédita que demuestra muchas funciones nuevas y ofrece una vía para el desarrollo de fármacos”, afirmó el coautor, el doctor Dipak Patil.
Los científicos consideran que el objetivo futuro es utilizar esta información sobre la estructura del receptor para desarrollar terapias de bajo peso molecular que combatan la depresión. De momento, están probando varios enfoques posibles, entre ellos: destruir la estructura de dos componentes del receptor, interferir con el complejo RGS o dirigirse a las partes finales del GPR158 con enlaces moleculares.
