ISRIB, la molécula milagrosa para el cerebro que se halló por accidente
Descubierto hace más de una década, el compuesto ha seducido a los científicos que han trabajado con él por su potencial para tratar prácticamente cualquier dolencia neuronal, desde el alzhéimer hasta las lesiones cerebrales. Incluso podría ser capaz de rejuvenecer el cerebro y estimular la memoria.
Ms Tech
La investigadora Carmela Sidrauski no buscaba un fármaco milagroso. Estaba probando miles de moléculas mediante experimentos automatizados de alta velocidad en el laboratorio de Peter Walter en la Universidad de California en San Francisco (UCSF, EE. UU.) y decidió tomar uno de los compuestos de los rechazados para trasladarlo al grupo de estudios adicionales. Había algo en su potencia que la intrigaba.
Eso fue en 2010; actualmente, la lista de posibles aplicaciones terapéuticas de esa molécula parece demasiado buena para ser verdad. Desde la decisión de Sidrauski de analizarla más de cerca, la molécula ha recuperado la formación de la memoria en ratones meses después de sufrir lesiones cerebrales traumáticas y ha mostrado bastante potencial en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer, el párkinson y la enfermedad de Lou Gehrig (también conocida como esclerosis lateral amiotrófica o ELA). Oh, y sí, también parece reducir el deterioro cognitivo relacionado con la edad y ha imbuido a los animales sanos, al menos ratones, con una memoria casi fotográfica.
Sidrauski cree que la razón por la que esa molécula puede hacer tantas cosas es que tiene un papel esencial en la forma en la que el cerebro maneja el estrés causado por lesiones físicas o enfermedades neurológicas. Bajo el asedio de tales problemas, el cerebro básicamente bloquea las funciones cognitivas, como la formación de la memoria, para protegerse. Esta nueva molécula invierte eso. Sidrauski cuenta: “No nos propusimos encontrarla, simplemente nos topamos con ella. Pero es muy emocionante tener una nueva manera de modular una vía que podría ser fundamental para muchos diferentes estados patológicos”.
¿Funcionará para revertir el deterioro cognitivo en personas? Todavía no lo sabemos. Hasta ahora, la mayor parte del trabajo se ha realizado en ratones o células humanas en una placa de Petri. Pero pronto sabremos más: en 2015 la molécula fue patentada por Calico Labs, la empresa de biotecnología de Silicon Valley (EE. UU.) creada por los fundadores de Google para encontrar medicamentos basados en la biología del envejecimiento.
Contrataron a Sidrauski como investigadora principal para ayudar a transformar su molécula en un tratamiento para una gran variedad de trastornos, incluida la ELA y la enfermedad de Parkinson, así como los daños causados por lesión cerebral traumática. En febrero, Calico anunció que habían iniciado los ensayos de seguridad en humanos con el primer candidato a fármaco para enfermedades neurodegenerativas que la empresa había desarrollado basándose en la mencionada molécula, y que ya estaba programado que el estudio en pacientes con ELA comenzara a finales de este año. Es probable que de la molécula surgan otros posibles medicamentos para la enfermedad de Parkinson y la lesión cerebral traumática.
Estos medicamentos todavía podrían parecer una posibilidad remota (la mayoría de los candidatos en los primeros ensayos clínicos fracasan), pero los primeros éxitos, junto con la investigación realizada por Walter y otros en todo el mundo en los últimos años, han dado más peso a una hipótesis apasionante: que los problemas cognitivos paralizantes observados en las víctimas de lesiones cerebrales traumáticas, en las personas con alzhéimer e incluso en las que nacen con los problemas genéticos como el síndrome de Down, no son causados directamente por las enfermedades, los genes o el trauma, sino por la forma en la que las células responden al estrés resultante.
Sidrauski y Walter han demostrado en ratones que la molécula, a la que actualmente denominan ISRIB, funciona hackeando una vía maestra en las neuronas que regula el ritmo al que las células pueden sintetizar nuevas proteínas, un proceso esencial para la formación de la memoria y el aprendizaje. Según han demostrado Walter y otros. cuando las células están expuestas a estrés, esta vía es capaz de detener la síntesis de proteínas por completo. La molécula de Sidrauski parece tener un mecanismo de acción maravillosamente simple, que vuelve a activarlo todo de nuevo.
Si funciona en las personas, el impacto terapéutico podría ser inmenso y radical; los problemas cognitivos resultantes de una gran variedad de enfermedades podrían revertirse simplemente modificando la respuesta celular. Pero eso conlleva un peligro: manipular un proceso tan fundamental también aumenta el riesgo de cambios inesperados y dañinos.
El neurocientífico de la Universidad de Wisconsin (EE. UU.) y experto en memoria Arun Asok, que no ha participado en la investigación, advierte: “Tenemos que comprobar si hay efectos secundarios. Pero la gente necesita medicinas como esta. Esto podría ayudar a una enorme cantidad de personas que padecen afecciones para las que no hay muchas soluciones en estos momentos”.
Apagar el cerebro
Desde los albores de la neurociencia, los investigadores han sugerido que nuestros recuerdos, esas constelaciones únicas de experiencias sensoriales y pensamientos que evocamos cuando recordamos un acontecimiento, están codificados de alguna manera en las muchas conexiones entre las neuronas que constituyen el cerebro humano.
Ya sabemos que la síntesis de proteínas probablemente tiene un papel clave en este proceso: las proteínas, que forman esas conexiones entre las neuronas, son la materia prima necesaria para grabar una experiencia en el cerebro. De hecho, una investigación realizada en la década de 1960 mostró que, cuando los científicos bloquearon químicamente la síntesis de proteínas, no se podían formar nuevos recuerdos.
En las décadas de 1980 y 1990, Walter demostró que, cuando se detectaban demasiadas proteínas desplegadas o mal plegadas dentro de una célula, algo característico de las enfermedades neurodegenerativas, se activaba el equivalente a un interruptor de apagado de emergencia que detenía la construcción de proteínas hasta que se resolviera el problema. Esa acción, que Walter denominó “respuesta a proteínas desplegadas”, parece similar a una alerta roja a todo volumen en un lugar de trabajo ajetreado para detener las tareas en seco. Los equipos de reparación celular convergerían en el sitio, intentarían solucionar el problema y, si todo lo demás fallaba, al final ordenarían que la célula se suicidara.
Otros investigadores descubrieron poco después que las proteínas mal plegadas eran solo uno de los muchos problemas que podrían provocar que las células del cuerpo detuvieran temporalmente la producción de proteínas. Pasar hambre, las infecciones virales, la fuerza física que dañaba la arquitectura celular, el estrés oxidativo común en las células envejecidas y muchos otros factores de estrés también podían disparar los interruptores de circuito celular que detendrían la línea de ensamblaje de proteínas.
De hecho, los investigadores ya saben que casi cualquier alteración metabólica puede detener la producción de proteínas y desencadenar la muerte celular. Al final, otros investigadores le dieron un nombre a una vía más amplia que se superponía con la respuesta a proteínas desplegadas de Walter: la respuesta integrada al estrés (ISR, por sus siglas en inglés).
No hizo falta mucha imaginación para preguntarse qué papel podría tener esa respuesta en las enfermedades cerebrales que afectaban la memoria. ¿Podrían las proteínas mal plegadas y el estrés oxidativo que se acumula con el envejecimiento explicar el deterioro cognitivo relacionado con la edad? ¿Podría la respuesta al estrés explicar por qué el daño físico causado por las lesiones cerebrales traumáticas a menudo resultaba tan devastador?
La molécula que Sidrauski encontró en 2010 ofrece una pista fundamental y posiblemente una forma de manipular estas respuestas.
Milagro en ratones
Unos años antes de descubrir la molécula milagrosa, Sidrauski pensó que su carrera científica podría haber terminado. Era hija de dos investigadores argentinos que se habían conocido en sus estudios de posgrado en el MIT (EE. UU.). Al principio, Sidrauski se sintió atraída por la ciencia por una tragedia personal. Su padre, Miguel, era economista y experto en hiperinflación de renombre mundial y, después de terminar su doctorado, obtuvo un puesto de profesor en el Departamento de Economía del MIT. Pero, a los 29 años, cuando ella tenía solo dos meses, su padre murió repentinamente de cáncer testicular.
Antes de descubrir la “molécula milagrosa”, Carmela Sidrauski pensó que su carrera podía haber terminado. / MR TECH | Calico Labs
Veinticuatro años después, en 1992, Sidrauski regresó al MIT como estudiante de posgrado en el laboratorio de destacado investigador del cáncer Tyler Jacks. Pero el cáncer volvió a atacar; su madre fue diagnosticada y murió poco después. El trabajo de Sidrauski de hablar y pensar sobre oncología se volvió demasiado doloroso. Por eso, en 1994, se transfirió a la UCSF y se unió al laboratorio de Walter para dedicarse a cuestiones más básicas de la biología celular. Obtuvo su doctorado en 1999, empezó su posdoctorado y fue coautora de varios artículos sobre la respuesta a proteínas desplegadas.
Pero, en 2000, decidió alejarse de la universidad para cuidar a sus dos hijos pequeños. Y cuando al final estuvo lista para regresar, en 2008, descubrió que había estado fuera del mundo laboral demasiado tiempo para poder obtener el tipo de becas de investigación que le permitirían continuar su trabajo ahí donde lo había dejado. Además, en 2009, se horrorizó al descubrir que a Walter le habían diagnosticado cáncer de cuello y estaba en medio de un agresivo tratamiento.
Sin la ayuda de su antiguo mentor, le resultó difícil encontrar trabajo. Todavía estaba buscando cuando Walter, ya recuperado, le pidió ayuda en un proyecto. Quería encontrar moléculas que pudiera usar en sus experimentos de laboratorio para activar y desactivar la respuesta a proteínas desplegadas, con la esperanza de que una mejor comprensión del mecanismo básico condujera algún día a nuevos fármacos.
Para encontrar tales moléculas, Sidrauski diseñó células de mamíferos mediante ingeniería genética para que emitieran luz cada vez que se interrumpía la producción de proteínas. Una línea de montaje robótica automatizada exponía las células a más de 100.000 moléculas diferentes, una a la vez. También se agregaba una mezcla de sustancias químicas lo suficientemente tóxicas como para desencadenar una respuesta al estrés y detener la síntesis de proteínas. Las células que no se iluminaban apuntaban a nuevas moléculas prometedoras.
Un día, cuando Sidrauski examinaba un montón de tarjetas con las moléculas rechazadas impresas, algo le llamó la atención. Una molécula parecía mucho más poderosa que el resto. Había acabado en el grupo de las moléculas rechazadas porque una segunda serie de pruebas había sugerido que era demasiado insoluble para ser un posible medicamento.
Entonces pensó: “Esto no es algo para parar. Es muy potente”. Era demasiado bueno para no intentarlo.
Sorprendentemente, la medicina funcionó más de un mes después de la lesión y los efectos parecían persistir indefinidamente.
Siguiendo su instinto, pidió muestras en grandes cantidades y empezó a realizar pruebas sobre sus propiedades. El compuesto rechazado no solo fue extremadamente eficaz para evitar la activación de la respuesta al estrés, sino que otros experimentos demostraron que podía reactivar la síntesis de proteínas después de un factor estresante. Es más, parecía funcionar cuando la célula se bloqueaba después de cualquier factor estresante. Al parecer, Sidrauski había encontrado un posible candidato a fármaco capaz de modular el interruptor principal.
Luego, tuvo aún más suerte. En 2007, el postdoctorado de la Universidad McGill (Canadá) Mauro Costa-Mattioli también había realizado una investigación sobre la ISR. Para ello, dio a los ratones un fármaco que activó la respuesta. Estos ratones, según demostró, eran incapaces de aprender o formar nuevos recuerdos. Cuando luego eliminó ese gen clave necesario para activar la ISR, descubrió que ocurrió algo aún más extraordinario: los animales demostraron el equivalente a recuerdos fotográficos.
Entonces, Costa-Mattioli se trasladó a la Facultad de Medicina de Baylor (EE. UU.), donde creó su propio laboratorio para seguir explorando la vía ISR. Pero el director del laboratorio de la Universidad McGill y viejo amigo de Walter, Nahum Sonenberg, todavía trabajaba en ese problema. ¿Acaso Walter quería que alguien del laboratorio de Sonenberg probara esta nueva molécula en sus ratones y viera qué pasaba?
Parecía una posibilidad remota. Pero cuando el equipo de Sonenberg inyectó la molécula de Sidrauski en los estómagos de los ratones afectados por el fármaco que activaba la ISR, los ratones formaron nuevos recuerdos y, sorprendentemente, la molécula pareció borrar cualquier evidencia de la discapacidad.
Walter recuerda: “Atravesó la barrera hematoencefálica, que normalmente no suele pasar y, sorprendentemente, no era tóxico. Y esta fue probablemente la mayor sorpresa”.
Había otra cosa notable. Cuando inyectaron la molécula en el estómago de ratones normales, los roedores pudieron recordar la ubicación de una plataforma en un laberinto submarino y encontrarla tres veces más rápido que los ratones que habían recibido placebo. La molécula de Sidrauski parecía ser un potenciador cognitivo además de un tratamiento.
Cuando los científicos anunciaron estos resultados en 2013, la noticia causó sensación y también capturó la atención de Silicon Valley. En 2015, Calico anunció que había patentado la tecnología y la compañía contrató a Sidrauski para ayudar a encontrar posibles medicamentos basados en ISRIB.
Fue una “decisión muy fácil” dejar la investigación universitaria, recuerda Sidrauski. La start-up le ofreció la posibilidad de optimizar las propiedades farmacológicas de los compuestos basados en esta molécula. Fue la oportunidad de convertir su descubrimiento en un tratamiento seguro y eficaz.
Joven de nuevo
En 2017, Walter y Costa-Mattioli se asociaron con la experta en lesiones cerebrales traumáticas de la UCSF Susanna Rosi. Estas lesiones causadas por accidentes de coches, deportes y simples caídas, son sorprendentemente comunes y, a menudo, provocan daños duraderos. Aproximadamente 1,5 millones de estadounidenses sufren cada año este tipo de lesiones cerebrales.
El deterioro de la memoria espacial es un efecto habitual que dificulta navegar por el mundo y completar las tareas cotidianas y rutinarias. Otro efecto es la degradación de la “memoria funcional”, crítica para el razonamiento y la toma de decisiones.
Según la experiencia de Rosi, los animales con tales daños cerebrales generalmente nunca vuelven a aprender bien, pero la molécula hizo lo imposible: recuperó su capacidad para aprender, entre otras cosas, a navegar por un laberinto submarino al igual que los ratones normales.
Los investigadores en el campo de la lesión cerebral traumática habían creído durante mucho tiempo que las intervenciones terapéuticas debían administrarse poco después de la lesión para tener alguna posibilidad de ser efectivas. Sorprendentemente, la nueva medicina funcionó más de un mes después de la lesión y los efectos parecían persistir indefinidamente.
Peter Walter, el mentor de Sidrauski en la UCSF, ha realizado una investigación pionera sobre por qué las células bloquean la síntesis de proteínas. / MR TECH | Steve Babuljak / UCSF
Tras encontrar que los síntomas de los pacientes con lesiones cerebrales comparten muchas similitudes con el deterioro cognitivo asociado con el envejecimiento, el equipo decidió probar si el compuesto podría revertir los síntomas del envejecimiento en sí. Había razones para creer que podría funcionar: a medida que envejecemos, las células dañadas empiezan a acumularse, lo que lleva a una lenta expansión de inflamación que el equipo sospechaba que podría ser suficiente para activar los interruptores celulares y ralentizar la producción de proteínas.
El equipo probó las capacidades de memoria de diferentes poblaciones de ratones en el laberinto acuático, esta vez dividiéndolos por edad. Los ratones más viejos que recibían pequeñas dosis diarias de ISRIB durante un proceso de entrenamiento de tres días pudieron realizar la tarea mucho más rápido que sus compañeros de misma edad que no tomaban el medicamento. Algunos incluso pudieron igualar el rendimiento de los ratones jóvenes.
Un día después de recibir una dosis única, los ratones no tenían ninguno de los signos comunes del envejecimiento neuronal que normalmente se ven en el hipocampo, que tiene un papel clave en el aprendizaje y la memoria. La actividad eléctrica en el cerebro se volvió más fuerte y sensible a la estimulación; la capacidad de formar nuevas conexiones entre las células aumentó a niveles que normalmente solo se observan en los ratones más jóvenes. Los cambios fueron duraderos y persistían cuando los investigadores analizaron los ratones tres semanas más tarde.
En otros estudios, el fármaco también se mostró prometedor para reducir el deterioro cognitivo relacionado con la edad. Costa-Mattioli afirma: “Podemos rejuvenecer el cerebro. Podemos tomar un cerebro adulto y hacerlo adolescente en cuanto la respuesta a los estímulos. Es una forma universal de mejorar la memoria en las patologías como el alzhéimer, la lesión cerebral traumática, el síndrome de Down, pero también la memoria normal en diferentes animales y especies”.
Recordar el éxito
Todavía queda un largo camino por recorrer antes de que los medicamentos basados en ISRIB se utilicen para tratar enfermedades neurodegenerativas humanas, y pasará aún más tiempo antes de que cualquier potenciador cognitivo sea posible.
Aunque aún no se han encontrado efectos secundarios en ratones, las pruebas en humanos deberán ser extensas para ver cómo el compuesto afecta otros procesos moleculares en las células. Asok se pregunta: “¿Cómo afecta a la estructura de las propias neuronas con el tiempo? ¿Provoca un cambio duradero en la capacidad de formar recuerdos?”
Incluso si no hay efectos secundarios, los investigadores de la memoria son cautelosos al tratar de usar medicamentos para mejorar la cognición en las personas sanas.
En las décadas de 1970, 1980 y 1990, una larga lista de candidatos farmacéuticos destinados a mejorar la memoria en personas sanas fracasó en los ensayos en humanos, recuerda el neurobiólogo de la Universidad de California en Irvine James McGaugh. Prácticamente todos tuvieron éxito en animales de laboratorio. En las personas, casi todos causaron efectos secundarios graves o no funcionaron como se esperaba.
McGaugh señala que hay una diferencia entre desarrollar un medicamento capaz de ayudar a las personas con problemas de memoria y crear uno que mejore la memoria, en general, en personas sanas. Lo último, sugiere, es poco probable que suceda, o al menos no hay evidencia en la historia de la investigación farmacológica de que eso ocurra.
Y afirma: “No estoy convencido de que alguien vaya a potenciar el sistema en general y hacer que el aprendizaje sea mejor. De hecho, puedo ir un poco más allá. Si es para una persona sana, podría empeorar las cosas. Podría empezar a activar todo tipo de cosas que no se deberían activar”.
A medida que comiencen las pruebas en humanos con posibles medicamentos basados en la molécula que Sidrauski descubrió hace más de una década, podríamos empezar a obtener respuestas sobre su potencial para tratar algunas de las enfermedades neurodegenerativas más devastadoras. Cualquiera que sea el resultado de esas pruebas, esta investigación es una notable historia científica de buena suerte y de los caprichos del destino.
Si Walter no le hubiera ofrecido a Sidrauski ese nuevo puesto, si ella no hubiera decidido analizar más de cerca esa molécula rechazada, y si su mentor no hubiera llamado a su amigo de la Universidad McGill, el descubrimiento nunca habría ocurrido.
Sidrauski actualmente dirige su propio laboratorio en Calico y tiene un recuerdo, un regalo del estudio de arte de su mentor Walter, quien también es escultor aficionado. Forjada en metal, la brillante pieza del tamaño de una tostadora es una representación de la molécula mágica ISRIB. Walter se lo enseñó a Sidrauski poco antes de que ella se fuera a Calico.
Sidrauski concluye: “Es preciosa. Tiene todos los átomos, todos los átomos e hidrógenos. Es muy bonita”.
