Herramienta para detectar genes relacionados con determinados trastornos psiquiátricos
Unos científicos de la Escuela de Medicina de la UNC y sus colegas crearon una nueva herramienta computacional llamada H-MAGMA para estudiar los fundamentos genéticos de nueve trastornos cerebrales, incluyendo la identificación de nuevos genes asociados con cada trastorno.
Hyejung Won Lab
La investigación, publicada en Nature Neuroscience, reveló que los genes asociados con los trastornos psiquiátricos se expresan típicamente en las primeras etapas de la vida, destacando la probabilidad de que este período temprano de la vida sea crítico en el desarrollo de las enfermedades psiquiátricas. Los investigadores también descubrieron que los genes asociados a los trastornos neurodegenerativos se expresan más tarde en la vida. Por último, los científicos vincularon estos genes asociados a los trastornos con tipos específicos de células cerebrales.
“Al usar H-MAGMA, pudimos vincular variantes no codificantes a sus genes objetivo, un desafío que anteriormente había limitado la capacidad de los científicos de derivar hipótesis biológicamente significativas de estudios de asociación de trastornos cerebrales en todo el genoma”, dijo el autor principal del estudio Hyejung Won, profesora asistente de genética en la Escuela de Medicina de la UNC y miembro del Centro de Neurociencia de la UNC. “Además, descubrimos una importante biología subyacente a la genética de los trastornos cerebrales, y pensamos que estos mecanismos moleculares podrían servir como objetivos potenciales para el tratamiento”.
Los trastornos cerebrales como la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer se encuentran entre los más graves del mundo. Pero hay pocas opciones de tratamiento, en gran parte debido a nuestra limitada comprensión de su genética y mecanismos neurobiológicos. Los estudios de asociación genómica (GWAS) han revolucionado nuestra comprensión de la arquitectura genética relacionada con muchos problemas de salud, incluyendo los trastornos relacionados con el cerebro. Los GWAS son una técnica que permite a los investigadores comparar las secuencias genéticas de individuos con un rasgo particular – como un trastorno – para controlar a los sujetos. Los investigadores hacen esto analizando las secuencias genéticas de miles de personas.
“Hasta la fecha, sabemos de cientos de regiones genómicas asociadas con el riesgo de una persona de desarrollar un trastorno”, dijo Won. “Sin embargo, entender cómo esas variantes genéticas impactan en la salud sigue siendo un desafío porque la mayoría de las variantes están localizadas en regiones del genoma que no producen proteínas. Se denominan variantes genéticas no codificantes. Por lo tanto, sus funciones específicas no se han definido claramente”.
Investigaciones anteriores sugirieron que, si bien las variantes no codificantes podrían no codificar directamente las proteínas, sí pueden interactuar con la expresión de los genes y regularla. Es decir, estas variantes ayudan a regular la forma en que los genes crean las proteínas, aunque estas variantes no conducen directamente a – o codifican para – la creación de proteínas.
“Dada la importancia de las variantes no codificantes, y que constituyen una gran proporción de los hallazgos de GWAS, buscamos vincularlas a los genes con los que interactúan, utilizando un mapa de interacción de la cromatina en el cerebro humano”, dijo Won. La cromatina es la estructura fuertemente empaquetada de ADN y proteínas dentro de las células, plegada en el núcleo de una manera que mantenga la salud humana normal.
Won y sus colegas usaron este mapa para identificar los genes y principios biológicos que subyacen a nueve diferentes trastornos cerebrales, incluyendo condiciones psiquiátricas como la esquizofrenia, el autismo, la depresión y el trastorno bipolar; y trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer, el Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la esclerosis múltiple (EM).
Usando la herramienta computacional H-MAGMA, Won y sus colegas podrían vincular variantes no codificantes a sus genes interactivos, los genes ya implicados en anteriores hallazgos de GWAS.
Otra cuestión importante en los trastornos cerebrales es identificar la etiología celular, es decir, las células implicadas en la causa raíz de la enfermedad. Esto es especialmente crítico, ya que el cerebro es un órgano complejo con muchos tipos de células diferentes que pueden actuar de forma distinta en respuesta al tratamiento. En el intento de encontrar tipos celulares críticos para cada trastorno cerebral, los investigadores descubrieron que los genes asociados con los trastornos psiquiátricos se expresan en gran medida en las neuronas glutamatérgicas, mientras que los genes asociados con los trastornos neurodegenerativos se expresan en gran medida en la glía, lo que demuestra aún más la forma en que los dos grupos de trastornos difieren entre sí.
“Además, clasificamos los procesos biológicos centrales de los trastornos”, dijo Won. “A partir de este análisis, encontramos que la generación de nuevas células cerebrales, la regulación transcripcional y la respuesta inmune son esenciales para muchos trastornos cerebrales”.
Won y sus colegas también generaron una lista de genes compartidos en los trastornos psiquiátricos para describir los principios biológicos comunes que vinculan a estos.
“Entre los genes compartidos, una vez más identificamos el proceso de desarrollo temprano del cerebro como crítico y las neuronas de la capa superior como los tipos de células fundamentales involucradas”, dijo Won. “Develamos el mecanismo molecular que subraya cómo un gen puede afectar a dos o más enfermedades psiquiátricas”.
